COMBINED USE OF CELECOXIB AND CELL-FREE CRYOPRESERVED BIOLOGICAL PRODUCTS FOR THE CONTROL OF INFLAMMATION IN ADJUVANT ARTHRITIS
DOI:
https://doi.org/10.32782/2786-9067-2026-31-2Keywords:
inflammation, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, mesenchymal stem cells, arthritis, celecoxib, cryoextractsAbstract
Rheumatoid arthritis is a common systemic autoimmune disease characterized by chronic synovitis, progressive joint destruction, and increasing disability. Symptomatic treatment with nonsteroidal anti-inflammatory drugs effectively reduces pain and edema; however, there is a need to identify approaches that can enhance anti-inflammatory efficacy and potentially reduce the necessity for long-term use. In preclinical models of arthritis, it is reasonable to evaluate combination regimens that integrate pharmacological suppression of inflammation with biological immunomodulation. The use of cell-free cryopreserved biological agents with immunomodulatory and reparative potential is considered promising.
Objective – to assess the effect of cell-free cryopreserved biological agents on the anti-inflammatory efficacy of celecoxib in a rat model of adjuvant-induced arthritis by monitoring limb edema dynamics.
Methods. The study was conducted in 42 rats randomized into 6 groups of 7 animals each. Adjuvant-induced arthritis was reproduced by subplantar injection of Freund’s adjuvant (day 0). From days 14 to 28, celecoxib was administered orally at a dose of 10.0 mg/kg. Every 2 days, intramuscular injections of heart cryoextract (2.5 mL/kg) or spleen cryoextract (5.0 mL/kg), or mesenchymal stem cell conditioned medium (0.6 mL/kg) were given. Edema was assessed using an oncometer on days 0, 14, and 28.
Results. In control animals, edema of the affected limb increased to 8.2 conventional units on day 14 versus 4.1 conventional units on day 0 and remained high on day 28 (7.9 conventional units), indicating chronic inflammation. Celecoxib reduced edema to 5.5 conventional units on day 28, i.e., by 33.6% compared with controls (p<0.001), with a significant decrease relative to day 14 (p<0.01). Combinations with cell-free cryopreserved biological agents provided an additional reduction to 5.2 (heart cryoextract), 5.1 (spleen cryoextract), and 5.0 conventional units (mesenchymal stem cell conditioned medium). Between-group differences versus celecoxib monotherapy were not statistically significant (p=0.08–0.16), but the most pronounced trend was observed for the conditioned medium, consistent with a potential multitarget immunomodulation of the inflammatory focus in this model.
Conclusions. Rats with adjuvant-induced arthritis developed a persistent inflammatory edema response up to day 28. Celecoxib reduced edema compared with untreated animals. The addition of cell-free cryopreserved biological agents did not attenuate the effect and showed a trend toward further reduction, most evident for mesenchymal stem cell conditioned medium.
References
Беспалова І. Г. Пептидний склад та біологічна дія екстрактів кріоконсервованих фрагментів селезінки свиней та шкіри поросят: дис. … канд. біол. наук: 03.00.19 – кріобіологія. Харків, 2016. 162 с. URL: https://nrat.ukrintei.ua/searchdoc/0416U004539/.
Гладких Ф. В. Ад’ювант Фрейнда – класика вакцинальних ад’ювантів та основа експериментальної імунології. Вісник Харківського національного університету імені В. Н. Каразіна. Серія Медицина. 2024. Т. 32, № 3. С. 414–439. https://doi.org/10.26565/2313-6693-2024-50-10.
Гладких Ф. В. Безклітинні біологічні засоби: фокус на кондиціоновані середовища мезенхімальних стовбурових клітин. Одеський медичний журнал. 2023. № 4 (185). С. 75–82. https://doi.org/10.32782/2226-2008-2023-4-15.
Гладких Ф. В. Мезенхімальні стовбурові клітини: екзосоми та кондиціоновані середовища як інноваційні стратегії у лікуванні хворих на аутоімунні захворювання. Клінічна та профілактична медицина України. 2023. № 6 (28). С. 121–130. https://doi.org/10.31612/2616-4868.6.2023.15.
Гладких Ф. В. Оцінка впливу кондиціонованого середовища мезенхімальних стовбурових клітин та кріоекстрактів біологічних тканин на прояви цитолітичного синдрому при експериментальному аутоімунному гепатиті. Одеський медичний журнал. 2024. № 6 (191). С. 45–50. https://doi.org/10.32782/2226-2008-2024-6-8.
Гладких Ф. В. Сучасне уявлення про імунологічне підґрунтя ревматоїдного артриту: від посттрансляційної модифікації білків до застосування протиревматичних препаратів, що модифікують хворобу. Східноукраїнський медичний журнал. 2023. Т. 11, № 4. С. 326–336. https://doi.org/10.21272/eumj.2023;11(4):326-336.
Гладких Ф. В., Степанюк Н. Г., Степанюк Г. І. Фармакодинаміка ібупрофену крізь призму політропності вінборону. Вінниця: ТВОРИ, 2022. 120 с. https://doi.org/10.46879/2022.2.
Стефанов О. В. (ред.). Доклінічні дослідження лікарських засобів. Методичні рекомендації. Київ: Авіцена, 2001. 527 с. URL: https://pubmed.com.ua/xmlui/handle/123456789/77.
Чиж М. О., Бєлочкіна І. В., Глоба В. Ю., Слета І. В., Михайлова І. П., Гладких Ф. В. Ультразвукове дослідження серця щурів після експериментального ураження епінефрином та застосування ксеноекстракту серця. Вісник Харківського національного університету імені В. Н. Каразіна. Серія Медицина. 2024. Т. 32, № 2 (49). С. 185–197. https://doi.org/10.26565/2313-6693-2024-49-06.
Alcaraz M. J., Compañ A., Guillén M. I. Extracellular Vesicles from Mesenchymal Stem Cells as Novel Treatments for Musculoskeletal Diseases. Cells. 2019. Vol. 9, No. 1. Art. 98. https://doi.org/10.3390/cells9010098.
Almutairi K., Nossent J., Preen D., Keen H., Inderjeeth C. The global prevalence of rheumatoid arthritis: a meta-analysis based on a systematic review. Rheumatology International. 2021. Vol. 41, No. 5. P. 863–877. https://doi.org/10.1007/s00296-020-04731-0.
Aviles-Herrera J., Angeles-Lopez G. E., Deciga-Campos M., Gonzalez-Trujano M. E., Moreno-Perez G. F., Reyes-Chilpa R., et al. Quercetin reduces antinociceptive but not the anti-inflammatory effects of indomethacin, ketorolac, and celecoxib in rats with gout-like pain. Molecules. 2025. Vol. 30, No. 15. Art. 3196. https://doi.org/10.3390/molecules30153196.
Cheng B. R., Chen J. Q., Zhang X. W., Gao Q. Y., Li W. H., Yan L. J., Zhang Y. Q., Wu C. J., Xing J. L., Liu J. P. Cardiovascular safety of celecoxib in rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2021. Vol. 16, No. 12. e0261239. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261239.
Edilova M. I., Akram A., Abdul-Sater A. A. Innate immunity drives pathogenesis of rheumatoid arthritis. Biomedical Journal. 2021. Vol. 44, No. 2. P. 172–182. https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.06.010.
Ilchovska D. D., Barrow D. M. An Overview of the NF-kB mechanism of pathophysiology in rheumatoid arthritis, investigation of the NF-kB ligand RANKL and related nutritional interventions. Autoimmunity Reviews. 2021. Vol. 20, No. 2. Art. 102741. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102741.
Kondo N., Kuroda T., Kobayashi D. Cytokine Networks in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. International Journal of Molecular Sciences. 2021. Vol. 22, No. 20. Art. 10922. https://doi.org/10.3390/ijms222010922.
Kou M., Huang L., Yang J., Chiang Z., Chen S., Liu J., Guo L., Zhang X., Zhou X., Xu X., Yan X., Wang Y., Zhang J., Xu A., Tse H. F., Lian Q. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles for immunomodulation and regeneration: a next generation therapeutic tool? Cell Death & Disease. 2022. Vol. 13, No. 7. Art. 580. https://doi.org/10.1038/s41419-022-05034-x.
Liu H., Li R., Liu T., Yang L., Yin G., Xie Q. Immunomodulatory Effects of Mesenchymal Stem Cells and Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Rheumatoid Arthritis. Frontiers in Immunology. 2020. Vol. 11. Art. 1912. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01912.
Meng H. Y., Chen L. Q., Chen L. H. The inhibition by human MSCs-derived miRNA-124a overexpression exosomes in the proliferation and migration of rheumatoid arthritis-related fibroblast-like synoviocyte cell. BMC Musculoskeletal Disorders. 2020. Vol. 21, No. 1. Art. 150. https://doi.org/10.1186/s12891-020-3159-y.
Meng Q., Qiu B. Exosomal MicroRNA-320a Derived From Mesenchymal Stem Cells Regulates Rheumatoid Arthritis Fibroblast-Like Synoviocyte Activation by Suppressing CXCL9 Expression. Frontiers in Physiology. 2020. Vol. 11. Art. 441. https://doi.org/10.3389/fphys.2020.00441.
Park J. H., Lee D. K., Kang H., Kim J. H., Nahm F. S., Ahn E., In J., Kwak S. G., Lim C. Y. The principles of presenting statistical results using figures. Korean Journal of Anesthesiology. 2022. Vol. 75, No. 2. P. 139–150. https://doi.org/10.4097/kja.21508.
Pearson C., Wood F. D. Studies of polyarthritis and other lesions in rats by injection of mycobacterial adjuvant. I. General clinical and pathological characteristics and some modifying factors. Arthritis & Rheumatism. 1959. Vol. 2, No. 5. P. 440–459.
Rawla P. Cardiac and vascular complications in rheumatoid arthritis. Reumatologia. 2019. Vol. 57, No. 1. P. 27–36. https://doi.org/10.5114/reum.2019.83236.
Serdar C. C., Cihan M., Yücel D., Serdar M. A. Sample size, power and effect size revisited: simplified and practical approaches in pre-clinical, clinical and laboratory studies. Biochemia Medica (Zagreb). 2021. Vol. 31, No. 1. 010502. https://doi.org/10.11613/BM.2021.010502.
Shi G., Liao X., Lin Z., Liu W., Luo X., Zhan H., Cai X. Estimation of the global prevalence, incidence, years lived with disability of rheumatoid arthritis in 2019 and forecasted incidence in 2040: results from the Global Burden of Disease Study 2019. Clinical Rheumatology. 2023. Vol. 42, No. 9. P. 2297–2309. https://doi.org/10.1007/s10067-023-06628-2.
Singh T., Laxmiraj B., Chukka R. C. H., Noor T. Cardiovascular Risk Management In Patients With Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review. Cureus. 2024. Vol. 16, No. 4. e58409. https://doi.org/10.7759/cureus.58409.
Tavasolian F., Hosseini A. Z., Soudi S., Naderi M. miRNA-146a Improves Immunomodulatory Effects of MSC-derived Exosomes in Rheumatoid Arthritis. Current Gene Therapy. 2020. Vol. 20, No. 4. P. 297–312. https://doi.org/10.2174/1566523220666200916120708.
Thoman C. J. The versatility of polysorbate 80 (Tween 80) as an ionophore. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1999. Vol. 88, No. 2. P. 258–260. https://doi.org/10.1021/js980216n.
Wu J., Wu J., Liu Z., Gong Y., Feng D., Xiang W., Fang S., Chen R., Wu Y., Huang S., Zhou Y., Liu N., Xu H., Zhou S., Liu B., Ni Z. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles in joint diseases: Therapeutic effects and underlying mechanisms. Journal of Orthopaedic Translation. 2024. Vol. 48. P. 53–69. https://doi.org/10.1016/j.jot.2024.07.005.
Zhang S., Duan Z., Liu F., Wu Q., Sun X., Ma H. The impact of exosomes derived from distinct sources on rheumatoid arthritis. Frontiers in Immunology. 2023. Vol. 14. Art. 1240747. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1240747.
Zhou Y., Zhu Y., Wong W. K. Statistical tests for homogeneity of variance for clinical trials and recommendations. Contemporary Clinical Trials Communications. 2023. Vol. 33. Art. 101119. https://doi.org/10.1016/j.conctc.2023.101119.
